Długotrwałe stosowanie leków przeciwdepresyjnych w wyniku uruchomienia różnych mechanizmów prowadzi do nasilenia przekaźnictwa noradrenergicznego. Uznając podstawową rolę tego neuroprzekaźnictwa tak w patogenezie depresji endogennych, jak w mechanizmie działania przeciwdepresyjnego należy stwierdzić, że u podstaw działania leków przeciwdepresyjnych leży poprawa upośledzonego funkcjonowania układów NA. Jakkolwiek koncepcja przedstawiona wyżej ma wielu zwolenników, istnieją wciąż trudności jej powszechnego zaakceptowania. Najpoważniejszą przeszkodą jest wykrycie kilku leków przeciwdepresyjnych (a więc aktywnych leczniczo) działających, jak się wydaje, wybiórczo na neurony 5-HT w sensie hamowania wychwytu 5-HT (zymelidyna, cytalopram i inne). Istnieją więc poważne trudności w interpretacji ich działania na podstawie teorii „noradrenergicznej”. Trzeba jednak dodać, że wątpliwości takie zostały wyjaśnione przynajmniej w odniesieniu do kilku innych leków, mających poważny komponent „serotoninergiczny” — chloroimipraminy i imipraminy. Stwierdzono, że główny metabolit chloro-imipraminy — dezmetylochloroimipramina — działa podobnie do dezmetyloimipraminy, czyli głównie na wychwytywanie NA. Wykazano także,, że w miarę podawania imipraminy w mózgu i płynach ustrojowych zwiększa się stężenie jej metabolitu — dezmetyloimipraminy, a więc leku o zdecydowanie „noradrenergicznym” profilu działania seks.
